Etiopatogeneze

Normální lidský karyotyp (soubor všech chromozómů v jádře buňky) se skládá z 23 párů chromozomů. Každý pár je číslován od 1 do 22 jakožto gonozomy a poslední, 23. pár, jsou pohlavní chromozomy. V každém páru chromozomů je jeden chromozom od matky, druhý od otce. Na každém chromozomu jsou stovky genů, které určují, jak bude naše tělo vypadat a fungovat.

WHS je souvislý genetický syndrom. To znamená, že WHS nastane v případě, že chybí část chromozomového materiálu, nebo také v případě, že je oblast několika genů zdvojena ve stejné oblasti chromozomu. Pokaždé, když chybí, nebo se zdvojí oblast těchto genů, způsobí to charakteristické změny, které jsou známy jako WHS.

Na rozdíl od tohoto syndromu jsou některé poruchy způsobeny ztrátou pouze jednoho genu. Takže se buď vyskytnou v plné míře, nebo vůbec. U WHS je tomu trochu jinak. Někteří pacienti s WHS mohou mít chybějící pouze malou část chromozomu 4p, zatímco jiným může chybět až polovina chromozomu 4p.

Z tohoto důvodu, někteří jednotlivci mají méně, resp. více závažný WHS než ostatní.
Oblast chromozomu 4p16.3 ale musí chybět vždy, abychom mohli mluvit o WHS.

WHS se často prezentuje před narozením pomalým růstem (intrauterinní retardace růstu). Některé děti mohou být narozeny mrtvé nebo zemřít krátce po narození. Jedna třetina pacientů údajně zemřela v prvních 2 letech života. Jedinci s WHS byly popsáni s charakteristickým vzhledem obličeje, který bývá pojmenován a přirovnán jako „tvář řecké přilby.“ Pacienti mají malou hlavou (mikrocefalie), oči daleko od sebe (oční hypertelorismus), pokleslá ústa, krátký horní ret, krátký prostor mezi horním rtem a nosem (philtrum), oboustranný (bilaterální) rozštěp rtu, malou bradu (mikrognacie).

Tyto děti mají také mnohé vývojové poruchy. Jiné významné problémy mohou zahrnovat srdeční vady, rozštěpy rtu a/nebo patra, poruchy sluchu a zraku, problémy se spánkem. Většina WHS dětí má záchvaty (přibližně 90%). Záchvaty jsou jeden z hlavních zdravotních problémů u dětí s WHS. Záchvaty začínají mezi 5. a 23. měsícem věku, ale přibližně 50% jedinců spontánně přestane mít záchvaty v rozmezí 3 a 11 let věku. Ačkoli se zdá, že většina literatury se zaměřuje pouze na děti, existují i dospělí jedinci s WHS.

Genetický profil

Rutinní chromosomová analýza odhalí, že na krátkém raménku chromozomu 4 chybí některý genetický materiál. Velikost chybějícího materiálu se může lišit od pacienta k pacientovi. Někdy je ztracená část tak malá, že to rutinní chromosomová analýza ani nezjistí. Pokud je tu klinický předpoklad, že pacient má WHS a přesto se při rutinní chromosomové analýze nic nezjistí, provede se podrobnější studie, včetně fluorescenční in situ hybridizace (FISH), která může identifikovat chybějící genetický materiál. WHS se někdy může prezentovat i jako mozaicismus. WHS jako mosaicismus znamená, že jedinci mají některé buňky, které mají normální chromozomy č.4, ale mají zároveň i buňky, které mají 4. chromozom zkrácený.

Přibližně 85-90% případů WHS vznikají v důsledku spontánní ztráty části chromozomu č. 4. Jinak se tomu také říká „de novo“ ztráta a jednoduše znamená, že rodiče postiženého jedince neměli uspořádání chromozomů, které vedly ke ztrátě. V tomto případě se šance na opakování pro budoucí těhotenství pro rodiče s dítětem s WHS nezvyšuje. Ve zbývajících 10-15% případů, jeden z rodičů postiženého jedince je nositelem takzvané vyvážené (balancované) translokace. Balancovaná translokace je přeskupení genetického materiálu v chromozomu. To jedinci nezpůsobí žádné problémy, protože má k dispozici veškerý potřebný genetický materiál. Sice některý na a jiném chromozomu, ale všechen. Nicméně, pokud jedinec vytváří pohlavní buňky, konkrétně vajíčka nebo spermie, může to skončit nevyváženým uspořádáním a mohlo by to vést k tomu, že se mu narodí dítě, kterému chybí část, nebo má navíc určitou část chromozomu. To může vést k potratu, nebo k narození dítěte s WHS.

Pokud je rodič identifikován jako nosič balancované translokace, s KAŽDÝM těhotenstvím se zvyšuje šance na početí dítěte s nevyváženým (nebalancovaným) uspořádáním chromozomu. Tato pravděpodobnost je dána konkrétní translokací (přemístěním části gen.materiálu) jedince, také způsobem, jakým to bylo zjištěno, a v neposlední řadě také na tom, který rodič je nositelem translokace. Genetické poradenství by mělo být nabízeno všem rodinám, ve kterých je diagnostikováno dítě s WHS. Ostatním členům rodiny by měla být nabídnuta genetická konzultace a chromozomální analýza, která určí, zda náhodou také nejsou nositeli balancovaných translokací.

Výskyt WHS

Výskyt je odhadován na 1:50000 narozených dětí. Ačkoli, toto může být podhodnocený údaj, jelikož je pravděpodobné, že někteří postižení jedinci nejsou nikdy diagnostikováni. Nebo diagnóza nemůže být určena u všech jedinců, kteří jsou postiženi, zejména pokud stav vyústí v potrat nebo smrt v raném novorozeneckém období. Bylo odhadnuto, že 35% WHS jedinců zemře do dvou let života.

S příchodem prenatální diagnostiky mohou být u plodu pomocí ultrazvuku zjištěny charakteristické abnormality a rodinám je nabídnuto ukončení těhotenství.

Z neznámých důvodů se WHS vyskytuje asi dvakrát více u žen než u mužů.

Příznaky a symptomy

Je důležité si uvědomit, že každý jedinec s jakýmkoli syndromem je svým způsobem unikátní. Z toho tedy vyplývá, že NE všechny osoby s WHS mají všechny stejné příznaky. Nejdůležitějším důvodem pro správnou diagnostiku osob s WHS není jen „označit štítkem“, nebo „zařadit do škatulky“.

Důvod pro diagnózu je ten, že pouze pak mohou být provedeny prognózy, které určí potřeby této osoby.

Mezi příznaky, které mohou být spojeny s WHS patří:

  • pomalý růst před narozením
  • pomalý růst po narození (postnatální růstový deficit)
  • malá hlava
  • nepřestávající pláč v kojeneckém věku
  • slabý svalový tonus (hypotonie)
  • záchvaty
  • těžká vývojová retardace
  • těžká retardace pohybových dovedností
  • šilhavé oči (Strabismus)
  • široce posazené oči (hypertelorismus)
  • povadlá víčka (ptóza)
  • kožní záhyby v rohu očí (epicanthal záhyby)
  • rozštěp rtu a/nebo patra
  • krátký horní ret a philtrum
  • malá brada (mikrognacie)
  • asymetrická lebka • mělká jamka před uchem
  • pokleslá ústa
  • vady lebky v zadní části hlavy
  • zaostalé/nevyvinuté otisky prstů (dermální hřebeny)
  • nevyrovnané svaly v přední části nohy (talipes equinovarus)
  • obrácené nehty vzhůru
  • vyústění močové trubice na spodině penisu (hypospadie)
  • nesestouplá varlata (kryptorchismus)
  • srdeční vady
  • zakřivení páteře (skolióza)
  • zpožděný vývoj kosti rukou a pánve

Diagnóza

V případě podezření na WHS, by měla být provedena chromozomální analýza a laboratoř by měla být informována o tom, na který syndrom je podezření. Pak se doktoři pečlivě zaměří na chromozom č.4. Pokud není charakteristická ztráta viditelná, pak použijí fluorescenční hybridizace in situ (FISH), která lze provézt pro specifickou kritickou část 4p16.3 chromozomu č.4. FISH analýza je procedura která se používá v laboratoři k určení segmentů, které jsou příliš malé na to, aby byly vidět ve světelném mikroskopu. Naproti tomu DNA, která je specifická pro určitou oblast, je možno fluorescenčně označit, že je pak vidět pod mikroskopem. Laborant potom snáze identifikuje, zda se v chromozomu vyskytuje požadovaná oblast vícekrát, nebo zda naopak chybí.

Když mají rodiče dítě s WHS, a jeden z nich je nositelem balancované translokace, mělo by jim být nabídnuto genetické poradenství k probrání jejich možností mít další dítě. Jednou z možností je darování spermatu nebo vajíčka, takže „postižený“ rodič nepřenáší jeho genetický materiál na potomka. Další možností je preimplantační genetická diagnostika (PGD). PGD je velmi složitý proces, který zahrnuje oplodnění ve zkumavce (in vitro fertilizace) a diagnostika embryí ještě před vložením (implantací) do dělohy. Implantována jsou pouze nepostižená embrya. Konečně je tu možnost vyšetření choriových klků a amniocentéza, které by taky měly být v rámci PGD projednány. Všechny tyto možnosti umožnily párům s balancovanou translokací realizovat sen o více dětech.

Pokud ultrazvukové vyšetření odhalí nálezy korelující s možností WHS v rodině, která v anamnéze nemá WHS, mělo by být nabídnuto genetické poradenství a prenatální diagnostika. Tyto ultrazvukové nálezy mohou zahrnovat vady srdce, malou hlavu (mikrocefalie), chybění corpus collosum (chybí určitá část mozku), malá brada (mikrognacie), rozštěp rtu a patra, brániční kýla, hypospadie, a paličkovité nohy.
Je důležití mít na paměti, že tyto nálezy mohou stejně tak souviset s úplně jinými syndromy.

Léčba a péče

Pro WHS žádná univerzální léčba není. Léčba a péče o pacienty WHS je specifická pro každého jedince. Například, někteří jedinci, mohou mít srdeční vady, rozštěpy rtu a patra, které mohou vyžadovat chirurgický zákrok, zatímco jiní nikoli.

Léčba a péče je spíše zaměřena na potřeby pacienta a zahrnuje spolupráci několika lékařských specialistů. Informace o pacientech s WHS byly postupně shromažďovány a poskytují komplexní pohled do historie tohoto stavu. Tyto mnohaleté informace a zkušenosti umožnily vytvořit určité zásady a doporučení. Shromažďování těchto informací také ukázalo, že mnoho z těchto jedinců může dosáhnout vyššího vývoje, než se dříve myslelo.

Následující zásady sepsali Dr. Battaglia a Dr. Carey.

  • Problémy s výživou by měly být řešeny a mohou vyžadovat zásah, jako je umístění gastrostomické trubice.
  • Charakteristika záchvatů je důležitá a léčba antiepileptiky, jako je valproát by měla být prošetřena, protože může pomoci kontrolovat záchvatové aktivity u mnoha jednotlivců.
  • Kosterní abnormality, jako je koňská noha by měla být řešena, a léčba by měla být brána v potaz.
  • Nemělo by se předpokládat, že koňská noha není třeba řešit, protože dítě pak nebude nikdy chodit. V případě zásahu se dítě s WHS naučí chodit bez pomoci.
  • Přibližně 30% jedinců mohou mít vrozené srdeční vady, takže by jim mělo být vždy vyšetřeno srdce. Obvykle srdeční léze nejsou závažné a mohou být snadno léčitelné, často i bez chirurgického zákroku.
  • Může dojít i ke ztrátě sluchu, a to i přesto, že některé děti jsou schopny se učit mluvit v krátkých větách. Proto by se měly nechat děti vždy vyšetřit na audiologii.
  • Oční abnormality mohou být přítomny a tak by mělo následovat oční vyšetření, aby mohl oftalmolog vyloučit jakékoli problémy s očima, i když žádné zjevné příznaky nejsou na první pohled přítomny.

Prognóza

Děti, které mají WHS se mohou narodit mrtvé, nebo mohou zemřít krátce po porodu či v brzkém novorozeneckém období. Jejich prognóza závisí na charakteru a počtu vrozených vad, jaké jsou přítomny.

Bylo odhadnuto, že přibližně 35% WHS pacientů zemře do 2 let života. Mnozí jedinci s WHS také přežívají do dospělosti.

Všeobecně, WHS děti mají vždy lehkou nebo těžkou vývojovou retardaci, ale jsou i případy jedinců, kteří jsou schopni chůze, a někteří jsou schopni i mluvit v krátkých větách.

Je zřejmé, že mnozí pacienti postupují ve vývoji dál, než se dříve myslelo, že je to možné. Předpokládaná délka života pro pacienty s WHS není známá, ačkoli jsou mezi námi i tací, kteří se dožívají 20 až 40 let.

Použité zdroje:

  • Na stránkách tn.cz byl v prosinci roku 2009 publikován článek o chlapci z Opavy, kterému byl diagnostikován WHS a byl umístěn v domově pro osoby se zdravotním postižení Sirius. Měl obrovské štěstí, protože do domova nastoupila nová ředitelka. A ta nedala na doporučení lékaře, který tvrdil, že se „nedá už nic dělat“ a začala z chlapce, odevzdaně čekajícího na smrt, vychovávat soběstačného člověka. Je zde i 4minutové video.

Článek vznikl jako volný překlad z anglického originálu

  • Wolf-Hirschhorn Syndrome. Wolfhirschhorn.org: THE REAL STORY ABOUT WOLF-HIRSCHHORN SYNDROME [online]. © 2013 [cit. 2011-04-30].
  • Wolf-Hirschhorn syndrome. Genetics Home Reference: Your Guide to Understanding Genetic Conditions [online]. February 10, 2014 [cit. 2011-04-30].